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審評專家談藥學研究原始記錄常見問題

2021-06-24 18:29:00


審評專家談藥學研究原始記錄常見問題
       《藥品注冊管理辦法》要求“申請人應(yīng)當提供充分可靠的研究數(shù)據(jù),證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性,并對全部資料的真實性負責”。作為配套的規(guī)范性文件,2008年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》,規(guī)定應(yīng)對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證,對原始記錄進行審查,以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。
       原始記錄是申請人或其委托人進行了相應(yīng)的研制工作的證據(jù)性文件,也是藥品研究機構(gòu)撰寫藥品申報資料的依據(jù)。申報資料中申請人或其委托人完成實驗工作所使用的物料、儀器設(shè)備,采用的實驗條件、實驗方法、操作步驟、實驗過程,觀察到的現(xiàn)象,測定的數(shù)據(jù),得出的結(jié)果結(jié)論等均應(yīng)在原始記錄中有記載和體現(xiàn),是對原始記錄中記載的試驗內(nèi)容的總結(jié)與提煉。
       真實、規(guī)范、完整的實驗記錄是保證藥品研究結(jié)果真實可靠的基礎(chǔ)。只有客觀、準確、及時的記錄整個藥品研制的過程,真實地反映試驗過程和結(jié)果,研究軌跡清楚、可追溯,研究過程可重復(fù),才能證明申報資料的真實性,才能保證其申報資料的數(shù)據(jù)準確、可靠。
       2000年1月3日國家藥品監(jiān)督管理局為加強藥品研究監(jiān)督工作,保證藥品研究質(zhì)量,發(fā)布了《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》。明確藥品研究實驗記錄是指在藥品研究過程中,應(yīng)用實驗、觀察、調(diào)查或資料分析等方法,根據(jù)實際情況直接記錄或統(tǒng)計形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料?;疽笫钦鎸崱⒓皶r、準確、完整,防止漏記和隨意涂改。
       臨床前研究分為藥學研究和藥理毒理研究。2003年為提高藥物非臨床研究的質(zhì)量,確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性,保障人民用藥安全,國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。藥理毒理研究尤其是安全性試驗,一般是在GLP實驗室完成的。
       由于在GLP實驗室認證和日常檢查中,對其研究記錄有嚴格的要求和審查,因此,其研究記錄一般比較規(guī)范。而藥學研究單位由于沒有類似這樣的準入限制和日常監(jiān)管,藥品注冊研制現(xiàn)場核查時經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些實驗室原始記錄存在規(guī)范性的問題,不符合對原始記錄的基本要求,有可能影響到試驗結(jié)果的準確和完整。現(xiàn)將近年來,在藥學研制現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)的原始記錄中存在的問題以及產(chǎn)生的原因進行分析和總結(jié)。

1、存在真實性問題的記錄
        2008年《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》發(fā)布前后,核查原始記錄,發(fā)現(xiàn)許多原始記錄基本是申報資料的“手抄本”,原始記錄與申報資料高度一致,沒有摸索和失敗的記錄,試驗數(shù)據(jù)高度重復(fù),如批生產(chǎn)記錄,不同批次高度一致;溶出度、殘留溶劑檢查數(shù)據(jù)精密度極高。此類原始記錄一般存在惡意造假的情況,一般是試驗時只零散的記錄了一些數(shù)據(jù),甚至根本沒有進行試驗,申報資料參照模板整理完后,按照申報資料抄寫原始記錄,根據(jù)需要,隨意的取舍,甚至編造試驗及數(shù)據(jù)。
       沒有篩選、摸索過程和試驗依據(jù),沒有失敗的記錄。常常出現(xiàn)申報資料的信息量大于原始記錄,或者申報資料的內(nèi)容是正確的,而原始記錄是錯誤的情況。對于這類情況,在原始記錄核查中會通過對試驗可行性的審查、可疑數(shù)據(jù)的復(fù)查等,在現(xiàn)場進行確認,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在真實性問題,均按照不通過處理。

2、原始記錄不規(guī)范問題解析
       除發(fā)現(xiàn)存在真實性問題的品種外,核查時還發(fā)現(xiàn)記錄不規(guī)范,不符合原始記錄基本要求的情況,存在準確性和完整性的問題。

2.1 造成原始記錄不規(guī)范的主要原因包括以下幾方面

2.1.1 事后謄寫將物料量、測定數(shù)據(jù)、試驗結(jié)果等隨意記在一張紙上,或找一個臨時的本子記錄,試驗完成后再謄寫或整理實驗記錄。不僅有可能在謄寫過程中出現(xiàn)筆誤,增大了發(fā)生錯誤的幾率,造成結(jié)果不準確,出現(xiàn)申報資料與原始記錄不一致的情況;甚至還有可能參照實驗結(jié)果,向著自己主觀判斷的結(jié)果靠,給修改數(shù)據(jù)和現(xiàn)象“制造”了機會,造成偏差。

2.1.2 先試驗后記錄液相、氣相等試驗,對樣品進行處理、進樣等,打出圖譜,幾天后,按照圖譜的信息寫試驗記錄,試驗記錄日期晚于圖譜日期。這樣有可能造成稱樣量、溶液體積、配制過程等數(shù)據(jù)的錯誤,影響最終結(jié)果。

2.1.3 以試驗方案代替實驗記錄試驗前將試驗方案抄寫在記錄本上,試驗過程中僅將稱量、測定數(shù)據(jù)填寫在相應(yīng)的位置,未及時記錄真實的試驗過程。這樣有可能使試驗過程中的一些非預(yù)期情況漏記,造成錯誤,影響數(shù)據(jù)和結(jié)果的準確性。

2.1.4 采用模板化原始記錄由于藥品研制不同于藥品生產(chǎn)和日常檢驗工作,存在許多不可預(yù)知的情況,不同品種的試驗方法、試驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果往往是不同的,模板往往不能將所有的研究情況統(tǒng)統(tǒng)包括在內(nèi),在使用模板化原始記錄時,對于模板不適用的非預(yù)期情況,不能如實記錄,造成結(jié)果不準確。

2.2 原始記錄不規(guī)范情況解析
      《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》中規(guī)定原始記錄的內(nèi)容包括實驗名稱、實驗?zāi)康?、實驗設(shè)計或方案、實驗時間、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標、實驗結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容,現(xiàn)將各部分內(nèi)容發(fā)現(xiàn)不規(guī)范的常見情況及原因解析如下,并對如何滿足其規(guī)定要求,提供一些意見和建議。

2.2.1 實驗名稱課題名稱和實驗名稱,需保密的可用代號。常見問題:一些創(chuàng)新藥,往往采用代碼,但研究過程中代碼隨意變更,不同研究組、委托研究等使用的代碼不一致。對于研究課題較多的研究單位,使用代號的應(yīng)該有代號的管理制度及相應(yīng)的文字記錄,既能起到保密作用,也可以避免出現(xiàn)差錯且可溯源。

2.2.2 實驗設(shè)計或方案是實驗研究的實施依據(jù)。在試驗開始之前,應(yīng)有一份詳細的實驗設(shè)計或方案,并由設(shè)計者和(或)審批者簽名。應(yīng)該包括文獻調(diào)研分析及參考文獻、前期試驗總結(jié)、擬解決的問題、初步的實驗方法和步驟等。

2.2.3 實驗時間每次實驗須按年月日順序記錄實驗日期和時間。常見問題:沒有記錄實驗日期;試驗記錄是活頁紙,沒有按照時間順序成冊(包括儀器使用記錄),造成時序的混亂。由于研制記錄涉及的內(nèi)容多,時間跨度長,如果沒有按照時間順序記錄試驗并明確的標注時間,往往會影響試驗的有序開展,容易造成混亂和差錯;此外,如果研究時序沒有清楚的脈絡(luò),往往對現(xiàn)場核查造成困擾,有可能做出“存在真實性問題”的判斷。

2.2.4 實驗材料在首次使用或試驗材料有變化時,應(yīng)在相應(yīng)的試驗記錄中加以說明;要保留實驗材料的來源證明性材料:如發(fā)票、合格證、出入庫記錄、購貨合同等;如為贈送的,要有贈送證明;自行試制或飼養(yǎng)的,要有試制記錄、飼養(yǎng)記錄、內(nèi)部領(lǐng)取憑證(或交接記錄)等。常見問題:試驗材料信息記錄不完整,試驗不能重現(xiàn),準確性無法判斷;物料來源資料不完整,使用數(shù)量大于購買數(shù)量等。

以下幾類試驗材料記錄中應(yīng)包括的信息如下。

2.2.4.1 樣品和對照品的來源、批號及效期。

常見問題:

記錄不完整:
① 方法學研究中未記錄樣品的批號/供試品來源信息。不同工藝研究階段樣品的雜質(zhì)情況有可能不同,在原始記錄和申報資料中,進行有關(guān)物質(zhì)研究時,尤其要注明所用樣品的批號。在方法開發(fā)及研究階段,要重視所用的樣品信息,記錄所使用樣品的批號,做到樣品的可追溯性,保證方法的適用性。
② 質(zhì)量研究原始資料中,未見相關(guān)對照品、雜質(zhì)對照品來源、批號、標化等信息,且在進行有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量測定等計算時,均未對使用的對照品純度等信息進行標示。
③ 原始記錄中沒有原研制劑的相關(guān)信息。
④ 未見異構(gòu)體檢查時用消旋體對照品的來源記錄及標化記錄。研究所用消旋體對照品多為自制,其制備記錄常常在原始記錄核查時,沒有與其他記錄同時提交。這一情況的發(fā)生,往往反映了原始記錄存檔工作不規(guī)范,沒有對研究中涉及的記錄等及時歸檔,造成遺漏。

造成供試品、樣品來源信息缺失的原因常見的有以下幾種情況:
①粗品是合成室提供,質(zhì)量研究所使用的合成粗品未記錄粗品來源、批號、含量等信息;
②小試樣品、空白輔料等由制劑室提供,空白試驗、專屬性試驗、輔料干擾試驗、強制降解試驗等質(zhì)量研究中使用輔料、空白、陰性空白等,原始資料中未見相關(guān)的試制記錄、來源及批號。尤其在研究復(fù)方制劑,空白處方可能不同,一定要明確空白輔料的配制情況;
③外包、委托試驗要注意留存試制記錄、相互之間物料的交接、郵寄記錄和憑證,以便溯源及作為證明性的文件使用。尤其對原、輔料進行了特殊處理,而申報單位沒有相應(yīng)的條件時,更應(yīng)該保存相應(yīng)的證明性文件。如某原料藥微粉化處理外包完成,原始記錄中缺少樣品交接、微粉后樣品粒度分布檢測評價的相關(guān)內(nèi)容,造成制劑中對原料粒度要求不夠明確。

2.2.4.2 儀器設(shè)備名稱、型號、儀器編號:
       詳細記錄試驗所使用儀器設(shè)備的名稱、型號,儀器編號,即對實驗所用儀器設(shè)備可溯源。
       實驗室有多臺同型號或同類別的儀器時,應(yīng)進行編號,賦予每臺儀器唯一性信息,并在實驗記錄中詳細注明儀器使用的情況。同一研究課題在不同儀器上同時進行同一試驗項目時,尤其要在實驗記錄上注明各試驗是在哪臺儀器上進行的。
       如:在質(zhì)量研究中,使用大量相同型號儀器、色譜柱,實驗人員僅記錄了儀器型號、色譜柱填料、色譜柱長度直徑等內(nèi)容,但未標注具體唯一標識,造成各試驗及圖譜儀器使用情況無法追溯;在HPLC檢測條件摸索中,更換色譜條件時,僅從圖譜看,平衡時間不夠,實際的情況是為節(jié)約時間,提前在另一臺液相色譜儀上沖洗色譜柱;還有的出現(xiàn)兩張圖譜時間重疊情況,實際是在兩臺同型號的液相色譜儀上同時進行檢測,但實驗記錄上均未詳細記錄,疑似存在真實性問題。
       在試驗中如果用到了特殊的儀器設(shè)備、器皿等,也應(yīng)特別注明。如:某試驗,因樣品的特殊性應(yīng)采用鉑金坩堝,在測定熾灼殘渣時記錄中沒有體現(xiàn),無法證明其試驗過程和結(jié)果的真實性。

2.2.4.3 自制試劑的配制方法、配制時間和保存條件等。
        使用按照藥典或確定的標準配置的溶液時,也應(yīng)詳細記錄溶液的配置時間、配制過程,包括稱樣量、溶劑的加入體積等。
        常見問題:沒有記錄取樣量、操作步驟等,無法判斷溶液濃度的準確性。如:氯化物的鑒別試驗原始記錄不完整,僅寫依法測定;重金屬檢查中,無標準鉛濃度及取樣量的記錄;比旋度、鑒別、酸度及溶液的澄清度與顏色所使用的溶液,均無取樣量及稀釋過程記錄。在進行這類試驗時,往往是在統(tǒng)一模板中記錄,模板只根據(jù)質(zhì)量標準規(guī)定了具體的操作方法,如:取樣量、樣品配制濃度、檢查方法等,但在操作部分沒有設(shè)計相應(yīng)的空格記錄上述信息。
        對于緩沖溶液、流動相、儲備液、標準液等即使是經(jīng)常配制的,每次在配制時都應(yīng)該記錄各試劑的實際稱樣量、溶劑使用體積、簡單配制步驟等,以保證數(shù)據(jù)的完整性和準確性。對于多次使用的試劑、溶液,更應(yīng)該注意要標注配制日期、效期、批號、保存條件等。

2.2.5 實驗環(huán)境
        根據(jù)實驗的具體要求,對環(huán)境條件敏感的實驗,應(yīng)記錄當天(時)的天氣情況和實驗的微小氣候(如光照、通風、潔凈度、溫度及濕度等)。

2.2.5.1 沒有記錄環(huán)境情況,導致不確定因素增加,對于一些實驗的異常情況,無法確定原因。此外,受環(huán)境影響的試驗,如無相應(yīng)記錄,無法判斷試驗的準確性。如:含量測定為非水滴定,滴定液的溫度,測定時的溫度都沒有相關(guān)記錄;非水滴定含量項下高氯酸滴定液濃度未進行溫度校正;比旋度測定一般測定溫度要求20℃,原始記錄無相應(yīng)試驗時的溫度記錄。

2.2.5.2 穩(wěn)定性試驗、影響因素試驗、破壞試驗沒有取、放樣記錄,沒有記錄樣品的存放條件,未記錄樣品的包裝情況,沒有記錄放樣、取樣時間。如:對光敏感的試驗,未記錄避光情況;影響因素試驗、光照破壞試驗中光照試驗未記錄光照強度。雖然按照《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》,影響因素試驗一般是去除包裝進行試驗的,穩(wěn)定性試驗是采用上市包裝,但在進行具體試驗時,尤其在考察樣品穩(wěn)定性的初期階段以及包裝材料篩選時應(yīng)明確記錄放樣時樣品的狀態(tài)。

2.2.5.3 穩(wěn)定性試驗方案中規(guī)定了穩(wěn)定性試驗放樣條件,在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件,只是寫明了試驗?zāi)康?,如:加速、長期、影響因素光照、高濕、高溫40℃,高溫60℃等,在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件。未記錄放樣時是否去除包裝。雖然試驗方案中規(guī)定了相應(yīng)的條件,但在進行試驗時,要記錄每個觀測點的溫濕度、光照等數(shù)據(jù),觀測頻率要根據(jù)控制環(huán)境的設(shè)備的穩(wěn)定性情況來定,并應(yīng)進行過相應(yīng)的驗證。

2.2.5.4 穩(wěn)定性試驗、影響因素試驗取出樣品后,未立即檢測的,缺少樣品取出后的放置方式和條件。如:影響因素10天取樣時,由于其他課題的試驗正在進行,取樣后未立即測定(如92.5%RH10天取樣后放置至14天測定)也沒有記錄存放條件。

2.2.5.5 熱循環(huán)試驗只有實驗方案,無具體操作步驟。對于熱循環(huán)試驗,除在實驗方案中明確試驗方法和步驟外,還應(yīng)在試驗過程中詳細記錄試驗的操作步驟,包括溫度、取放樣時間等,以保證試驗的可重復(fù)性,保證數(shù)據(jù)的準確性。如熱循環(huán)試驗歷時12天,經(jīng)2℃~8℃2天,40℃2天,3次循環(huán),條件變更無具體記錄,無具體時間、條件等記錄,無取樣記錄。

2.2.6 實驗方法
        常規(guī)方法在首次實驗記錄時注明來源,簡述步驟;改進、創(chuàng)新方法應(yīng)詳細記錄實驗步驟和操作細節(jié)。要記錄確定方法的依據(jù),包括提供文獻資料及與早期試驗的關(guān)聯(lián)。在進行工藝、質(zhì)量、動物試驗方法學摸索試驗時,應(yīng)記錄方法有哪些改變、改變目的、考察指標等。

2.2.7 實驗過程
        具體操作、觀察到的現(xiàn)象,異?,F(xiàn)象的處理及其產(chǎn)生原因,影響因素的分析等。對于藥學實驗,在實驗過程中應(yīng)具體記錄的內(nèi)容為物料:固體,應(yīng)記錄具體的稱量量;液體記錄體積;溶液配制方式:加熱、振搖、磁力攪拌、超聲等。工藝:物料的前處理、投入的物料名稱和量、投入方式和步驟、操作步驟、各工藝參數(shù)、現(xiàn)象、得到的物料量、異常情況及處理等。中間體的監(jiān)控:監(jiān)控時間點、方法、現(xiàn)象和結(jié)果、圖譜等。質(zhì)量和穩(wěn)定性研究:空白和校正情況、取樣量、溶液稀釋和配制步驟、測定步驟、測定數(shù)據(jù)、現(xiàn)象、異常情況及處理等。常見問題包括以下方面。

2.2.7.1 以實驗方案設(shè)計或?qū)嶒灧椒ù嬗涗?,未對實驗過程進行記錄。如在溶出度線性試驗中,原始記錄和申報資料中均描述為:“……精密量取續(xù)濾液1ml至25ml量瓶中,加溶出介質(zhì)至刻度,搖勻,作為溶液①。分別精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml,分別置……”,所述使用溶液①的量為36ml,超過了所配溶液的量(25ml);以實驗方案代替實驗記錄,實驗時未及時記錄,與實驗方案相比有變化的地方,記錄中未注明。如果從實驗的可重現(xiàn)性進行核查,疑似存在真實性問題。方案或?qū)嶒灧椒ㄖ袠悠?、溶劑、濃度等量一般?ldquo;……左右”或“約……”等表示,而實驗過程中實際的取樣稱量、體積、溫度等必須是具體的測定數(shù)值。
 
2.2.7.2 實驗過程沒有取樣量、操作步驟,測定數(shù)據(jù),只記錄了實驗結(jié)果,記錄不完整。如果不是在線記錄重量、體積、溫度等,一般應(yīng)該有即時的數(shù)據(jù)記錄。如在工藝摸索中,考察物料的流動性,只記錄了結(jié)果:“流動性差、不易操作”,無具體數(shù)據(jù)。
       在實際研究中,相關(guān)人員是通過樣品的休止角及流動時間對樣品的流動性進行的評價的,只有通過比較休止角及流動時間,才能在處方篩選過程中,對變化的趨勢作出判斷,才能對各處方的流動性、操作性做出比較。

2.2.7.3 未及時記錄實驗中操作等的變化,影響結(jié)果的準確性。如有關(guān)物質(zhì)檢測限,原始記錄和申報資料進樣量均為20μl,圖譜顯示進樣量為10μl。實際情況是有關(guān)物質(zhì)檢測限測定中,當樣品稀釋至第三步時,根據(jù)圖譜中信噪比情況估計減半樣品濃度可接近檢測限。試驗中為簡化操作步驟,直接將20μl進樣量減少為10μl進行考察,但在記錄中由于慣性思維仍按照進樣量為20μl計算為0.42ng(稱樣量10.45mg/稀釋體積500000ml×進樣量20μl=0.42ng),實際圖譜顯示進樣量為10μl,所以檢測限應(yīng)為0.21ng。

2.2.7.4 在一些合成工藝摸索實驗中,對中間體的控制采用HPLC法,只是提供了圖譜和數(shù)據(jù),沒有相關(guān)的方法。對方法的適用性和有效性無從判斷。

2.2.7.5 在進行處方篩選時,應(yīng)詳細記錄各處方中原輔料的使用量、配制過程及工藝參數(shù),這些都是處方篩選的目標。如處方篩選原始記錄中,不同處方的設(shè)計方案沒有具體操作數(shù)據(jù),如處方中各輔料無具體稱量數(shù)據(jù),粘合劑無具體配制過程;原料藥投料缺少折算公式。

2.2.7.6 生產(chǎn)工藝缺乏系統(tǒng)的研究過程的描述和總結(jié),缺乏從小試到放大生產(chǎn)的整個研究過程的推進的體現(xiàn)。在小試到中試放大過程中工藝參數(shù)、原輔料的變化等都應(yīng)該有明確的記錄,有變化的理由等說明,減少隨意性,保證科學性。如制劑中試放大樣品制備委托其他公司進行,從小試到中試放大工藝參數(shù)等進行了調(diào)整變化,未說明變化的具體情況,也沒有說明變化的原因。

2.2.7.7 需要進行空白試驗或系統(tǒng)適用性試驗的,應(yīng)對空白試驗或系統(tǒng)適用性試驗進行記錄,包括溶液配制、操作步驟、結(jié)果等。如空白滴定未記錄具體的體積及相應(yīng)的電位值,僅給出了0.1ml,且僅作一次空白,每個方法學驗證未按要求做空白校正,甚至中間精密度(由另一個檢驗員測定)也未進行空白校正。

2.2.7.8 實驗前需要進行校正的儀器設(shè)備,應(yīng)該記錄校正情況,包括使用的試劑、簡述校正步驟、校正結(jié)果等。熔點儀、pH計、滲透壓等使用前需要進行校正,應(yīng)記錄校正過程和結(jié)果;采用其他試驗的數(shù)據(jù)或方法,應(yīng)記錄來源,以保證數(shù)據(jù)的準確性。

2.2.7.9 使用UV、IR、HPLC等儀器測定時,一定要及時記錄,包括樣品的配制過程,以保證所用的樣品、溶劑、溶液濃度等是正確的。只留有圖譜,不能說明圖譜代表的就是所測的樣品,應(yīng)與原始記錄相對應(yīng)。如UV鑒別試驗,申報資料中提及對照品、輔料進行UV掃描并給出結(jié)果,但原始記錄中未見相關(guān)試驗記錄,試驗無法溯源,對其真實性產(chǎn)生質(zhì)疑。

2.2.7.10 在研究過程中,所有的研究內(nèi)容(成功的或失敗的)、圖譜等都應(yīng)該保留并詳細記錄,保證研究軌跡清楚且可溯源,以說明所確定方法的可行性、結(jié)果的準確性;儀器的維修、保養(yǎng)記錄也要注意留存,以便于在有異?,F(xiàn)象時進行影響因素分析。

2.2.7.11 在進行輔料干擾試驗、回收率等研究時,要對空白輔料的配制有詳細的記錄,包括稱量、配制過程等;應(yīng)該對所配制的標準溶液、儲備液、輔料等進行編號,在以后使用時,也要記錄相應(yīng)的編號,通過編號可以回溯,找到配制記錄。

2.2.7.12 按照藥典附錄進行的試驗和不需要作方法學研究的檢查項目.如:熔點、溶解度、pH值、氯化物、可見異物、不溶性微粒等,要按照規(guī)定的方法進行操作,注意及時記錄實驗方法,同時要記錄環(huán)境溫濕度、取樣量、溶劑使用量、具體的操作步驟、現(xiàn)象等,保證最終數(shù)據(jù)是按照規(guī)范操作方法的要求得到的,以證明數(shù)據(jù)的準確性。

2.2.8實驗結(jié)果
       準確記錄計量觀察指標的實驗數(shù)據(jù)和定性觀察指標的實驗變化。對于需要準確記錄實驗數(shù)據(jù)的,除非是在線記錄,均應(yīng)該在讀取每個數(shù)據(jù)時,及時記錄在試驗記錄本上,并且在記錄中明確給出計算方法和公式。使用Excel進行計算,提交的原始記錄中應(yīng)該附有打印的相應(yīng)測量數(shù)據(jù)、計算結(jié)果及表格,計算機中應(yīng)該保存有相應(yīng)的原始文檔,在現(xiàn)場核查時應(yīng)該能夠溯源。

常見問題:

①原始記錄中沒有峰面積的記錄、無計算公式,只有結(jié)果,缺少原始性。大部分實驗結(jié)果都是在電腦上用Excel計算。無峰面積的記錄是由于數(shù)據(jù)表格是粘貼在記錄中,沒有粘牢,造成數(shù)據(jù)表丟失。

②含量測定研究未給出計算公式,且未按質(zhì)量標準規(guī)定要求計算:未扣除干燥失重計算含量。

③試驗時數(shù)據(jù)記錄臨時記錄在草稿本或一張紙上,事后謄寫。

2.2.9 結(jié)果分析
       每次(項)實驗結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析,并有明確的文字小結(jié)。尤其處方工藝篩選、質(zhì)量研究方法篩選和驗證工作中,應(yīng)該在每次試驗結(jié)束后,對研究結(jié)果進行分析和評價,包括:從現(xiàn)有實驗結(jié)果可以得到的結(jié)論,方法是否可行,尚需要進行哪些優(yōu)化,下一步工作的目標等。

2.2.10 實驗人員
        應(yīng)記錄所有參加實驗研究的人員。常見問題:實驗人員沒有及時簽名。要加強復(fù)核工作,關(guān)注人員離職時原始記錄和研究工作的交接。

3、藥品研發(fā)機構(gòu)應(yīng)該建立對原始記錄的管理制度和研發(fā)質(zhì)量控制體系
        雖然在《藥品現(xiàn)場核查管理規(guī)定》中對于藥學研究,沒有對管理制度的核查要求,但是為了保證藥學研究質(zhì)量,確保藥品研發(fā)規(guī)范有序標準化地開展,藥品研發(fā)單位應(yīng)該結(jié)合本單位和研發(fā)的實際情況,按照《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》的要求,參照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系,對于原始記錄的管理應(yīng)該包括以下內(nèi)容:

①實驗記錄必須記錄的內(nèi)容;

②復(fù)核:由誰復(fù)核、何時復(fù)核、對復(fù)核的要求;

③電子文檔、電子圖譜的保存辦法;

④儀器使用記錄格式及保存。應(yīng)該包括:實驗項目、使用人員、時間、狀況(如果出現(xiàn)故障,記錄故障情況、維修情況等);

⑤申報資料整理完成后,申報資料的校對、原始記錄的歸檔及保存;

⑥人員調(diào)動時,原始記錄的交接;

⑦涉及物料轉(zhuǎn)運、交接的,對相應(yīng)的憑證、記錄等證明性資料的保存,應(yīng)包括:出入庫記錄、交接記錄、郵寄憑單、轉(zhuǎn)運人員的交通票據(jù)(火車票、可以是復(fù)印件)等;

⑧不同研究組織間研究信息和工作的銜接,包括處方工藝研究與質(zhì)量研究之間研究工作的銜接、樣品試制與臨床、藥理毒理研究工作之間的銜接等。
       藥品注冊研制現(xiàn)場核查是在藥品研制工作結(jié)束后進行的,屬于事后核查,對原始記錄進行核查,即要求申請人提供相應(yīng)的原始記錄,證明其進行了相應(yīng)的研制工作。原始記錄必須做到真正原始,一要能反映試驗現(xiàn)場狀態(tài)的全部信息,二要能夠再現(xiàn),具備重現(xiàn)性。這就要求在研究過程中,應(yīng)該在進行實驗(實驗、觀察、調(diào)查或資料分析)的同時,第一時間將實驗依據(jù)、所有使用的儀器設(shè)備、物料及其量、實驗操作步驟、觀察到的試驗現(xiàn)象、測定的數(shù)據(jù)、結(jié)果記錄在試驗記錄本上;對于可以保存電子圖譜和電子數(shù)據(jù)的試驗,要及時保存在數(shù)據(jù)工作站;對于一些熱敏紙打印的實驗數(shù)據(jù)及時復(fù)印保存;電子化原始記錄應(yīng)該保證是第一手記錄,對于修改等應(yīng)該有相應(yīng)的記錄和控制。
       在藥品研發(fā)中,也要做到“寫你所做、做你所寫、記你所做”,即按照實際情況建立制度、設(shè)計試驗方案,實驗過程中嚴格遵守制度,按照試驗方案進行試驗,試驗過程中,及時如實記錄所進行的工作,以此來保證申報資料的真實、準確、完整。
 

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