1、人體對(duì)高滲的耐受性
人體局部性和系統(tǒng)性的高滲可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)。組織和細(xì)胞滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的改變可能被機(jī)體認(rèn)為是危險(xiǎn)信號(hào),進(jìn)而激活樹突細(xì)胞,同時(shí)刺激免疫/炎癥反應(yīng)。嬰兒的胃腸道中的高滲可能導(dǎo)致壞死性小腸結(jié)腸炎。心肺復(fù)蘇過程中,血漿滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)>350 mOsm/kg將顯著增加死亡率。在各種副反應(yīng)中,最為常見的是,通過各種給藥途徑注射高滲溶液時(shí)的局部不耐受性。局部的耐受性可以通過感覺/疼痛的等級(jí)進(jìn)行測(cè)定。以下章節(jié)將會(huì)討論感覺/疼痛的原因——疼痛感受器,以及在通過主要的注射途徑給藥時(shí)(即肌肉/皮下,靜脈和血管內(nèi)注射),注射高滲溶液時(shí)引發(fā)不耐受的各種實(shí)例。
(1)疼痛感受器
眾所周知,疼痛感受器的作用是感覺不同事件,包括注射引發(fā)的疼痛。外周的疼痛感覺是通過特殊的傳入神經(jīng)(感覺纖維)介導(dǎo)的,其被稱為傷害感受器。傷害感受器從功能上可以分為兩大類——響應(yīng)化學(xué)物質(zhì)的多覺感受器以及響應(yīng)物理和熱刺激的機(jī)械熱感受器。因此,傷害感受器的敏感性不僅僅取決于化學(xué)物質(zhì)的類型,也取決于注射位置、注射速率和注射體積。高滲(低滲)流體可以從細(xì)胞中吸收水分(驅(qū)使水分進(jìn)入細(xì)胞),同時(shí)激活壓縮(拉伸)感受通路,從而導(dǎo)致疼痛。瞬時(shí)電位感受器A1通路可以通過機(jī)械感受激活。此外,受傷的組織/細(xì)胞可以釋放ATP,其可以作為一種潛在的激活劑,以激活傷害感受器。當(dāng)創(chuàng)傷造成維管聯(lián)結(jié)消失或減小時(shí),組織的酸度增加。因此,注射酸溶液可以模擬受傷的環(huán)境,引發(fā)疼痛。一般而言,Na+流有利于信號(hào)產(chǎn)生,而K+流抑制信號(hào)產(chǎn)生。
某些藥物能夠有效地激活疼痛感受器,進(jìn)而引起注射誘發(fā)的疼痛,例如青霉素、頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。但是,并沒有文獻(xiàn)顯示特定的化學(xué)組分或性質(zhì)與這種注射引發(fā)的疼痛相關(guān)。對(duì)于刺激性藥物,減少注射部位的游離藥物濃度是有用的。例如給病人靜脈注射丙泊酚時(shí),采用10%的脂肪乳稀釋(可能減小游離藥物的濃度)相比于采用5%的葡萄糖溶液稀釋更能減小疼痛。
這三種主要的注射途徑——肌肉、皮下和靜脈之中,肌肉注射與在注射部分引起疼痛更為相關(guān),這可能是由于肌肉組織中的神經(jīng)比皮下組織更多。對(duì)兒童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血桿菌疫苗的比較結(jié)果清楚地證明了這一點(diǎn)。顯然,即使是對(duì)于刺激性藥物,靜脈注射可能引發(fā)更為輕微的疼痛。例如,丙泊酚引發(fā)的疼痛與濃度相關(guān),靜脈注射丙泊酚后,8個(gè)成人中只有6個(gè)產(chǎn)生了疼痛,疼痛視覺模擬評(píng)分為60%(范圍為20%~92%),而皮下注射的8個(gè)成人全部發(fā)生了疼痛,疼痛視覺模擬評(píng)分為89%(范圍為66~100%)。
(2)皮內(nèi)/皮下/肌肉注射
對(duì)皮內(nèi)/皮下/肌肉注射高滲溶液的一般觀察結(jié)果表明,其會(huì)引發(fā)局部刺激/疼痛,也會(huì)引發(fā)牽涉性疼痛。皮內(nèi)注射高滲溶液(300mM和600mM NaCl)會(huì)引發(fā)疼痛,并且疼痛程度與溶液滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)成比例。采用視覺模擬量表對(duì)肌肉疼痛進(jìn)行評(píng)估,可以發(fā)現(xiàn)對(duì)人體肌肉注射0.5ml等滲的氯化鈉溶液會(huì)產(chǎn)生輕微的疼痛,但是肌肉注射高滲溶液(5%生理鹽水)會(huì)引起更為顯著的疼痛。在志愿者的背部、腿部、顳部、咬肌、肱撓肌部位,肌肉注射高滲溶液和等滲溶液,可以得到類似的結(jié)果。實(shí)際上,肌肉注射高滲溶液總是會(huì)引起疼痛,因而在人體研究中被廣泛用于建立疼痛模型。
正如動(dòng)物研究的結(jié)果,人體的耐受性受注射體積的影響。健康成人肌肉注射0.4ml的5%生理鹽水,相對(duì)于注射0.1ml時(shí),會(huì)引起更多局部疼痛和牽涉性疼痛。高滲引發(fā)的疼痛的敏感性顯然隨注射位置和組織類型的不同而不同。
(3)靜脈注射
靜脈注射高滲溶液對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞有直接影響。高滲溶液會(huì)引起這些細(xì)胞的脫水和收縮,但是低滲溶液會(huì)引起細(xì)胞吸水,導(dǎo)致細(xì)胞破裂和溶血。溶血相關(guān)的癥狀可以是惡心、嘔吐、頭痛和血壓過低等,也可能致命。
正如在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果那樣,靜脈注射高滲溶液的一般副作用是血管損傷率(靜脈炎)增加。但是,在人體中,注射引起的靜脈炎并不是總會(huì)出現(xiàn)。靜脈炎的顯著增長(zhǎng)可能只是在相應(yīng)的高滲情況下才會(huì)出現(xiàn),并且靜脈炎發(fā)生率并不會(huì)隨滲透壓的進(jìn)一步增加而改變。例如,在病人外周注射滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為260~314mOsm/L和712mOsm/L的腸外營(yíng)養(yǎng)溶液時(shí),靜脈炎累積率(注射部位)相似(26% vs. 22%)。當(dāng)腸外營(yíng)養(yǎng)溶液的滲透壓增加至802mOsm/L,靜脈炎累積率增加至48%,當(dāng)腸外營(yíng)養(yǎng)溶液的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)進(jìn)一步增加到920mOsm/L時(shí),靜脈炎累積率維持在類似的水平(44%)。在另一項(xiàng)不同的研究中,外周輸注不同滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)水平的腸外營(yíng)養(yǎng)溶液(90、829、842、860和1044mOsm/L),靜脈炎累積率與滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)并沒有很好的相關(guān)性。進(jìn)一步將外周注射的腸外營(yíng)養(yǎng)溶液的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)從1200mOsm/L增加至1700mOsm/L,沒能改變病人血栓性靜脈炎發(fā)作。似乎當(dāng)滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)達(dá)到某一水平后,靜脈炎累積率達(dá)到平臺(tái)期。
一般而言,注射滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)小于600mOsm/kg的溶液,靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)是低等到中等,注射任何高于600mOsm/kg的溶液,風(fēng)險(xiǎn)升至更高等。另外一項(xiàng)研究也支持這個(gè)結(jié)論。一些人在靜脈注射氨基酸溶液后,靜脈炎顯著增加。但是當(dāng)溶液滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)超過600mOsm/L時(shí),所有人的靜脈炎顯著增加。
由于血管中存在傷害感受器,靜脈注射高滲溶液仍然會(huì)感覺到疼痛。與靜脈注射等滲造影劑(290mOsmol/kg)相比,靜脈注射高滲的造影劑(796mOsm/kg),會(huì)明顯引起病人更多不適和灼熱感。對(duì)七個(gè)正常人靜脈注射滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)在0~6Osmol/kg范圍的生理鹽水或葡萄糖溶液,觀察注射期間和注射后的疼痛強(qiáng)度和時(shí)間。研究者發(fā)現(xiàn),靜脈注射中的疼痛在1.0Osmol/kg時(shí)出現(xiàn),并且隨生理鹽水和葡萄糖溶液的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)濃度增加而增加。
正如在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果一樣,在人體中,高滲引發(fā)的靜脈炎和疼痛也取決于注射的持續(xù)時(shí)間和速率。例如,研究發(fā)現(xiàn),靜脈炎發(fā)生率與滲透率具有很好的相關(guān)性,而并非與滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)存在很好的相關(guān)性。滲透率的定義是每小時(shí)注射的毫滲透摩爾數(shù)量。類似的,在對(duì)正常人進(jìn)行靜脈注射時(shí),隨著溶液的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)增加,滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)達(dá)到1.0Osmol/kg時(shí),注射過程中會(huì)出現(xiàn)疼痛,但是更快的注射速率下,疼痛在3.0Osmol/kg時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。
(4)動(dòng)脈內(nèi)/血管內(nèi)注射
在歷史上,高滲造影劑曾被用于血管內(nèi)注射,因?yàn)槠淇梢燥@著地節(jié)約總體花費(fèi)(相對(duì)于低滲造影劑)。但是,高滲造影劑在血管內(nèi)的應(yīng)用,不僅僅與超敏反應(yīng)相關(guān)(例如,蕁麻疹和血管性水腫,以及潛在的呼吸和心血管疾病反應(yīng)),也會(huì)在注射時(shí)引發(fā)嚴(yán)重的疼痛。在一項(xiàng)研究中,通過血管內(nèi)注射氯化鈉或葡萄糖溶液來確定滲透壓臨界值。正如預(yù)期的那樣,通過臂動(dòng)脈注射5ml生理鹽水,沒有病人感覺到疼痛,注射5ml的5%葡萄糖溶液,僅僅有1.6%的病人感覺到輕微的疼痛。注射10%的葡萄糖溶液后,8.5%的病人感覺到輕度到中等的疼痛。葡萄糖濃度增加,更多病人感到疼痛,疼痛感也越強(qiáng)。這些結(jié)果表明,疼痛感的閾值是大約600mOsm/kg,非離子型的葡萄糖可能會(huì)比離子溶液引起更多疼痛。
2、總結(jié)與建議
根據(jù)上文的研究結(jié)果,對(duì)高滲的耐受性的一些信息、推薦的產(chǎn)品滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)上限和減小高滲引發(fā)疼痛的策略進(jìn)行了總結(jié),如表1所示。
表1. 高滲造成的影響、產(chǎn)品的推薦滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)上限以及減小高滲引起疼痛的策略
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體外細(xì)胞系統(tǒng) |
皮內(nèi)/皮下/肌肉給藥 |
靜脈/血管內(nèi)/動(dòng)脈 |
影響 |
-減小細(xì)胞體積
-改變基因/蛋白表達(dá)/糖基化
-抑制細(xì)胞生長(zhǎng)/促進(jìn)細(xì)胞死亡 |
-增加給藥位置的刺激/疼痛
-增加組織滲透性
-可能造成組織傷害 |
-增加給藥位置的刺激/疼痛
-靜脈炎、青腫、血腫和水泡的發(fā)生頻率增加 |
推薦的產(chǎn)品滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓) |
-滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)最好處于300±30mOsm/kg
-對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果有利的任何更為合適的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓) |
-理想滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為300±30mOsm/kg
-最好<600mOsm/kg |
-理想滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為300±30mOsm/kg
-小容量注射液最好<1000mOs/kg,大容量注射液最好<500mOs/kg |
減小疼痛的策略 |
不適用 |
-避免極端的pH/高濃度緩沖鹽
-選擇疼痛更輕的給藥途徑
-減小給藥體積
-使用麻醉劑 |
-避免極端的pH/高濃度緩沖鹽
-減小輸注體積
-增加輸注速率
-使用麻醉劑 |
(1)高滲的耐受性
高滲會(huì)引發(fā)局部不適、刺激、灼熱和疼痛感。其他一些副作用包括,基因和蛋白的表達(dá)、細(xì)胞生長(zhǎng)和死亡的速率、脫髓鞘、靜脈炎、免疫和炎癥反應(yīng)以及患病狀態(tài)。這些副作用取決于高滲的程度。
不同給藥途徑的疼痛感的程度似乎是按照以下順序:肌肉注射>皮下注射>靜脈注射或血管內(nèi)注射。這可能是由于不同組織或區(qū)域的傷害感受器的分布不同。因此,在設(shè)計(jì)高滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的產(chǎn)品時(shí),需要考慮給藥途徑。
高滲引發(fā)的無法耐受/疼痛受到許多其他因素的影響。例如,不同年齡段、不同性別會(huì)有不同的反應(yīng)或疼痛反應(yīng)。極端的溶液pH(<4或>11)在靜脈注射時(shí)顯然會(huì)引起疼痛。將皮下注射的溶液體積從0.5ml增加到1.0ml,疼痛顯著增加。因此,在設(shè)計(jì)高滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的藥物產(chǎn)品時(shí),需要考慮這些因素。
(2)滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的推薦上限
根據(jù)相關(guān)的文獻(xiàn)結(jié)果,顯然最為理想的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)應(yīng)當(dāng)控制在300±30mOsm/kg。另一方面,出于各種原因,一定數(shù)量制劑輔料必須加入到藥物產(chǎn)品中。這會(huì)不可避免地導(dǎo)致藥物產(chǎn)品的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)過高。用于肌肉和皮下注射的藥物,滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)的一般需要控制在600mOsm/kg以下。對(duì)于這一個(gè)推薦的上限值的關(guān)鍵判斷依據(jù)是:(1)相比于注射等滲溶液,皮內(nèi)注射滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)約為600mOsm/kg的氯化鈉溶液會(huì)引發(fā)顯著的疼痛,還會(huì)顯著增加局部的血液流速;(2)在動(dòng)物體內(nèi)皮下注射0.4ml的等滲透氯化鈉溶液或滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為600mOsm/kg的氯化鈉溶液在組織損害方面沒有呈現(xiàn)任何顯著的不同。
對(duì)于用于靜脈注射或血管內(nèi)注射的注射劑,若是用于成人的小容量注射液(≤100ml),那么推薦的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)上限通常應(yīng)當(dāng)控制在1000mOsm/kg以下。這一推薦的關(guān)鍵依據(jù)是:
(1)血液的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)最大可增加到大約320mOsm/kg,這個(gè)是在正常的波動(dòng)范圍內(nèi);(2)在外周注射腸外營(yíng)養(yǎng)溶液之后,滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)增加至712mOsm/L,病人的靜脈炎累計(jì)率(注射位置)沒有發(fā)生變化;(3)盡管注射滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為760mOsm/kg的高滲造影劑時(shí),病人會(huì)有更多的不適感和和灼熱感,但是病人在靜脈注射1000mOsmol/kg的葡萄糖溶液或氯化鈉溶液溶液時(shí),才會(huì)感覺到疼痛。對(duì)于大容量注射劑(>100ml),推薦的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)上限應(yīng)當(dāng)?shù)陀?00mOsm/kg。這一更低的限度,有利于高滲液體輸注的潛在系統(tǒng)性副作用最小化。同時(shí),這也符合注射護(hù)理協(xié)會(huì)對(duì)于通過頭靜脈和基底靜脈(上臂中)注射給藥的相關(guān)推薦內(nèi)容,這可以防止血管損傷。
(3)減小高滲引發(fā)的疼痛
在許多情況下,高滲藥物處方的滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)可能必須高于1000mOsm/kg。對(duì)于這些情況,可以考慮以下策略,以減小高滲引發(fā)的疼痛。
(a)優(yōu)化處方條件
即使是靜脈注射的制劑,處方的pH應(yīng)當(dāng)控制在4~11。同時(shí),按照注射護(hù)理協(xié)會(huì)的建議,pH的優(yōu)選范圍是5~9。在外周靜脈注射滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為929mOsm/kg的中性腸外營(yíng)養(yǎng)溶液比注射滲透壓(摩爾滲透壓,摩爾濃度滲透壓)為727mOsm/kg的酸性(pH 4.9)溶液顯示出更好的耐受性。
緩沖鹽的濃度應(yīng)當(dāng)最小化,以避免緩沖鹽或酸/堿引發(fā)的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等滲生理鹽水溶液,溶液中含有50mM磷酸鹽(pH 7)時(shí)相比于含有10mM磷酸鹽時(shí),會(huì)引發(fā)更多不適。在皮下注射含有枸櫞酸的重組人紅細(xì)胞生產(chǎn)素時(shí),會(huì)觀察到類似的局部疼痛。
(b)改變給藥途徑
正如上文中討論的那樣,不同注射途徑的疼痛感是不同的。如果藥物產(chǎn)品沒有安全/有效性的問題,可以選擇疼痛感更不敏感的給藥途徑,以使注射產(chǎn)生的疼痛最小化。
(c)注射體積最小化
正如上文中討論的那樣,注射體積越小,耐受性越好。強(qiáng)烈推薦皮下/肌肉注射的體積小于1.0ml,更優(yōu)化的選擇是小于0.5ml。
(d)使用麻醉劑
當(dāng)肌肉注射高滲溶液(>1000mOsm/kg)時(shí),使用麻醉劑能夠有效減小肌肉疼痛。這可以通過在注射劑產(chǎn)品中加入麻醉劑來實(shí)現(xiàn),也可以在高滲藥物注射前或分開注射麻醉劑來實(shí)現(xiàn)。