審評(píng)四部審評(píng)八室  張震  陳海峰

滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），滲透壓摩爾濃度檢查。本文就靜脈輸液滲透壓摩爾濃度檢查中出現(xiàn)的一個(gè)特殊現(xiàn)象進(jìn)行了說明，并對(duì)該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因進(jìn)行了分析。
    滲透現(xiàn)象和滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）是人體血漿和各種液體制劑的特性。靜脈輸液和滴眼液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）必須與人體血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）保持基本一致，制劑滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）過高和過低都會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生損害。在該類制劑的處方工藝研究中，必須考慮其滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。
    人體血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）可分為兩類：晶體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。晶體滲透壓由無機(jī)鹽（如：氯化鈉、氯化鉀等）和有機(jī)小分子（如：葡萄糖、尿素等）產(chǎn)生，占總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的99％以上，是構(gòu)成血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的主要成分；膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）又稱膨脹壓，由血漿蛋白等高分子物質(zhì)產(chǎn)生，僅占總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的不到1％。
    液體制劑由于一般皆為小分子藥物的溶液，因而這類藥物僅能產(chǎn)生晶體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），制劑研究中所測定的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）一般測定的也是晶體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。一些高分子化合物（如右旋糖苷、羥乙基淀粉、明膠衍生物等）的溶液也能產(chǎn)生一定的膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），但由于膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）往往很小，?？珊雎圆挥?jì)，因而高分子藥物在制成大輸液時(shí)一般需要加入小分子物質(zhì)來調(diào)節(jié)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），使制劑的總滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）與人體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）基本一致。如右旋糖苷常制成5％的葡萄糖注射液或0.9％的氯化鈉注射液，羥乙基淀粉一般制成0.9％的氯化鈉注射液。
    在審評(píng)中我們發(fā)現(xiàn)，某些靜脈輸液中高分子物質(zhì)的存在對(duì)溶液滲透壓摩爾濃度的測定有干擾。如某明膠代血漿產(chǎn)品，處方由水解明膠和一定量的鈉、鉀、鈣等離子組成。研究表明該產(chǎn)品的毫滲透壓摩爾濃度很低，一般只有230～260mOsmol/kg，甚至只有200mOsmol/kg左右，該產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)滲透壓摩爾濃度進(jìn)行控制。但是，當(dāng)仔細(xì)分析該產(chǎn)品的處方并經(jīng)計(jì)算，卻發(fā)現(xiàn)：本品處方中的鈉、鉀、鈣離子所產(chǎn)生的晶體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）已經(jīng)能夠達(dá)到280mOsmol/kg以上，已基本可以達(dá)到與血漿的等滲；而處方中的水解明膠也能產(chǎn)生一定量的膠體滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），應(yīng)該可以使?jié)B透壓有一定提高，但實(shí)測的結(jié)果反而使樣品的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）降低了。同時(shí)有關(guān)研究表明，產(chǎn)品的毫滲透壓摩爾濃度與產(chǎn)品的濃度沒有相關(guān)性，即樣品濃度的提高不能相應(yīng)地提高樣品的滲透壓摩爾濃度，與理論存在相悖之處。多家申報(bào)單位的測定值皆比理論值偏小很多，提示測定可能存在系統(tǒng)誤差。
    經(jīng)進(jìn)一步分析認(rèn)為，測定的方法的不當(dāng)可能是該類產(chǎn)品滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）偏低的主要原因。從測定方法來看，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的測定可采用滲透膜法來直接測定，其單位可用mmHg或Kpa來表示；也可以用測定溶液的滲透壓摩爾濃度來間接反映溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），其單位用mOsmol/kg或mOsmol/L表示。由于滲透膜法直接測定較為繁瑣，而滲透壓摩爾濃度可采用儀器方便地測定，因而現(xiàn)多采用滲透壓摩爾濃度來表示輸液制劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）。
    中國藥典中液體制劑滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的測定即采用滲透壓摩爾濃度測定法。查閱中國藥典2005年版附錄IX G“滲透壓摩爾濃度測定法”，該方法對(duì)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的測定主要依據(jù)稀溶液的依數(shù)性這一稀溶液的特性，采用冰點(diǎn)下降法測定溶液的滲透壓摩爾濃度。該方法的原理為：稀溶液中離子濃度的增加會(huì)使溶液的冰點(diǎn)（凝固點(diǎn)）下降，根據(jù)冰點(diǎn)下降的數(shù)值大小可以推算溶液中離子的濃度和溶液的滲透壓摩爾濃度。該方法在測定小分子物質(zhì)溶液的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）（如小分子藥物、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等）時(shí)較為準(zhǔn)確，但在測定水解明膠等高分子膠體類產(chǎn)品時(shí)卻會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)誤差，原因可能是：水解明膠在溶液的溫度降到冰點(diǎn)附近時(shí)產(chǎn)生膠凝現(xiàn)象，因而溶液在冰點(diǎn)附近成為膠凍狀，溶液的表觀冰點(diǎn)升高，從而導(dǎo)致儀器的滲透壓摩爾濃度測定值偏小。因而中國藥典中的方法不適用于該類制劑滲透壓摩爾濃度的測定。該類制劑的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）測定可采用滲透膜法來直接測定。同樣，其他高分子化合物的溶液可能也存在類似的問題，可能無法用中國藥典中的方法進(jìn)行測定。因此，在進(jìn)行含有膠體類化合物的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）測定時(shí)，需注意中國藥典中的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）測定法方法的適用性，否則，會(huì)得出錯(cuò)誤的結(jié)論。